ウィリアムソンエーテル合成の教科書（基礎から反応条件まで）

この記事では、ウイリアムソンエーテル合成の基礎と合成の反応条件について書きます。Williamson エーテル合成は、アルコールとハロゲン化物を結合する方法として、広く利用されている。マクマリーの教科書にも出てくるし、実際の研究においても良く使う反応である。一般的な反応式は、下の図のようになっている。本記事では、合成の考え方と反応性、反応溶媒、塩基の選択性、官能基許容性、合成例（レシピ)を紹介する。

ウイリアムソンエーテル合成の基礎(学部生向け）

ウイリアムソンエーテル合成を理解する上で最も大切なのは、攻撃を受ける側（脱離基）である。基本的に脱離基が取れた後でも安定な方が反応しやすい。脱離基について理解する時のイメージとしては、大きい方が取れやすい。ということ。

ハロゲンアルキル対する反応性を下に示します。

ウイリアムソンエーテル合成の反応性

○脱離基の反応性

I > Br > Cl > F
まあ普通の求核反応と同じ感じですね。
トシル基でも余裕で反応が進行する。

注意点：SNAr反応の場合は、脱離基が F > Cl > Br > I の順に反応性が低下

○アルキルハライドの種類

１級　＞　2級　＞＞　3級

2級のアルキルハライドでは、E2反応を抑制するため、非プロトン性の溶媒(アセトニトリルやDMSO)が溶媒として好ましい。
3級アルキルハライドはE2反応が優先して進行する。

○溶媒の種類

非極性溶媒とプロトン性溶媒は好まれない。
非極性溶媒を使わない理由としては、アルコキシド（アルコールと塩基が反応して活性化した状態)の溶解性が低いため。
プロトン性溶媒は、アルコキシドにプロトンを与えて反応性が下がるため。

結局アセトニトリルが第一選択になる。

○アルコール側の種類

あまり立体障害が大きいと反応が遅い。実際の反応で作るときは、本当に反応が進まないことがある。
（tーブトキシド等）

○塩基は何にするか

アルキルアルコールを使う場合は、アルコキシドを精製しやすいNaHを使う。
ふつうにNaOHでも大丈夫という人もいる。
アリルアルコール（芳香族にOH）の場合は、NaOHやK2CO3を使う文献が多い。噂によると炭酸セシウムを使うと、有機溶媒への溶解性が高いため収率が向上するとか言われてます。
（NaOHやKOHは、他の官能基を壊してしまう可能性があるNa2CO3はどうなんだろうか）

ウイリアムソンエーテル合成の官能基許容性(研究者向け）

実際にウイリアムソンエーテル合成を使うときに一番気になるのは、官能基の許容性です。

• エステル基は許容です。(KOH等強塩基は不可。K2CO3はOK)
• エーテル基は許容です。(KOH等強塩基も可。K2CO3はOK)
• ニトロ基は許容です。
• 二重結合や三重結合も許容です。
• アリールハライド（ベンゼン環にハロゲンがついたもの）も許容
• *アリールハライドは、ウイリアムソンエーテル合成の基質にもなりますが、反応性が低いので、アルキルハライドを使ったウイリアムソンエーテル合成は、許容です。
• アミン系：副反応の可能性あり。特に1級アミンは、副反応するかもしれない。
• 有機金属系は不可。そもそも不安定だし。

考え方としては、競争的に反応するものがあるか。塩基に弱いものは有るか。で判断すると良い。

ウイリアムソンエーテル合成手順(研究者向け）

○ウイリアムソンエーテル合成の合成レシピ

アリルアルコール（1eq)とアルキルハライド（1.1eq)、K2CO3 (3eq.)、および適当な量のアセトニトリル（脱水と脱気ナシでOK）をナスフラスコに入れて、80ºCで一晩加熱攪拌する。エバポして、分液（水vs有機溶媒エーテルや酢酸エチル、塩化メチレンでもOK)を行い、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して、溶媒飛ばして、粗精製物ができる。必要に応じてカラムや再結晶で精製すると良い。

※どうしても精製できない場合、アルキルハライドorトシル化合物が除去できない場合、3アミノ1-プロパノールを反応終了後に入れて一番加熱攪拌しておくと、分液や１cmくらいシリカを積んで濾過すると全部ゴミが除去できる。マジ便利！！まだ論文にはしてないテク。

ウイリアムソンエーテル合成のテクニック(研究者向け）

その1:アルキルハライドがヨウ素( I )以外の時5%くらいのNaIを加えると反応が加速される。フィンケルシュタイン反応 Finkelstein Reactionによりハライドが I になるため。

その2:アルコールをトシルクロライドでトシル化すると、ハロゲン化物に代用できる。トシル化→エーテル合成　は定番な流れ(下の図）。



ということでウイリアムソンエーテル合成についての話でした。

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